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实验室里的小鼠（图/新华社）2016年，我有幸加入美国微生物学家、免疫学家丹尼斯·卡斯珀的实验室，进行博士后研究。当时，实验室已利用无菌小鼠模型系统评估了53种代表性共生菌株在人肠道中的免疫调节潜力，并积累了大量的宿主免疫表型数据。经过几年的筛选和评估，研究发现，除了日本科学家本田肯尼亚实验室发现的梭菌属物种外，肠道中的拟杆菌也是诱导Treg细胞（调节性T细胞）的重要菌株。从这些实验结果来看，我的主要研究是研究不同类型的共生微生物如何通过效应子分子来控制肠道中Treg细胞的分化、发育和功能。一次疏忽为新发现打开了大门。在肠道，食物中的天然营养素，如维生素 A，可能具有免疫调节功能。在定制小鼠饮食时，我们经常以独立于微生物组的方式研究这些成分的作用。然而，当时他并不知道不同小鼠饮食基本成分的差异足以影响微生物与免疫系统相互作用的方式。由于实验设计的错误，我们订购了与正常小鼠食物不同的半化学合成食物。这种饮食为小鼠提供的总热量与普通食物相当，但其成分比普通食物更加多样化且简单。虽然当时没有观察到预期的实验结果，但ine他们意外地发现食物本身可以降低肠道中Treg细胞的水平。由于这些食物不是营养缺乏的食物，我推测食物、微生物之间的相互作用ms，而免疫系统是宿主粘膜免疫反应的核心，其底层的分子相互作用网络是维持机体免疫力的基础。共生细菌维持肠道的稳定性。随后我调整了研究策略，很快发现这种半化学合成饮食导致小鼠肝脏内胆汁酸分子的合成减少，进而导致肠道内胆汁酸水平下降。拟杆菌和梭菌均具有代谢宿主胆汁酸的能力。它们产生的胆汁酸代谢物充当信号分子，包括维持肠道 Treg 细胞水平。当我们使用拟杆菌属基因编辑工具消除这些细菌中的胆汁酸代谢途径时，我们不仅消除了它们代谢宿主胆汁酸的能力，而且还消除了它们对Treg细胞水平的维持作用。这也说明共生菌可以参与肠道Treg 细胞通过胆汁酸代谢保持稳态。同样，饮食结构的改变降低了肠道内胆汁酸的总水平，进而降低了这些细菌代谢产生的胆汁酸分子的水平，导致Treg细胞的水平降低。基于类似的想法，我们很快发现食品中不饱和脂肪酸（如亚油酸）的生物转化是通过一类微生物进行的。共生体统称为乳酸菌。它们可以将膳食不饱和脂肪酸转化为各种脂肪酸异构体，例如共轭亚油酸。 （照片/Pixabay）这种特殊的脂肪酸分子充当信号分子，调节肠上皮中 T 淋巴细胞的活性和功能，从而支持宿主的健康。主要抵抗病原体的侵袭，维持肠粘膜屏障的完整性。支持微生物组新药的开发 密切关系共生细菌与人类健康之间的关系导致了市场上相关产品的出现。目前，共生菌产品的开发主要集中在天然菌株的资源提取和活菌制剂的研发上。未来，预计将在新的微生物基因编辑技术的帮助下培育出更安全、更有效的益生菌菌株。例如，基因编辑可以通过去除菌株天然携带的耐药基因等不利因素，进一步提高菌株的生物安全性，或者对特定基因的功能成分进行修饰，精确赋予菌株更强的免疫或代谢调节能力。 2021年，我回到中国，在中国科学院分子与细胞科学卓越中心建立了自己的实验室。我的实验室遵循Ca的跨学科研究风格sper研究所利用多种研究方法构建了精确控制人体微生物组的技术体系，系统研究了多种微生物衍生的生物活性小分子控制宿主粘膜免疫反应的分子机制。这些基础研究发现和技术平台希望Toform的开发能够有助于下一代益生菌产品和微生物组药物的开发。
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